Por: Jennifer M. Mitchell y colaboradores .
Resumen
El trastorno de estrés postraumático (TEPT) constituye un importante problema de salud pública para el cual los tratamientos actualmente disponibles presentan una eficacia moderada.
Presentamos los resultados de un ensayo clínico multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT03537014), cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la terapia asistida con 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) para el tratamiento de personas con TEPT grave, incluyendo aquellas con comorbilidades frecuentes como disociación, depresión, antecedentes de trastornos por consumo de alcohol y sustancias, y trauma infantil.
Después de suspender los medicamentos psiquiátricos, los participantes (n = 90) fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 1:1, a recibir terapia estructurada con MDMA o con placebo. El tratamiento se combinó con tres sesiones preparatorias y nueve sesiones de integración terapéutica.
Los síntomas del TEPT se midieron mediante la Escala de TEPT Administrada por el Clínico para el DSM-5 (CAPS-5), que constituyó el criterio principal de valoración. El deterioro funcional se midió mediante la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS), que constituyó el criterio secundario. Las evaluaciones se realizaron al inicio del estudio y dos meses después de la última sesión experimental.
Los acontecimientos adversos y la ideación suicida fueron vigilados durante todo el estudio.
La MDMA produjo una reducción significativa y sólida de la puntuación CAPS-5 en comparación con el placebo (P < 0,0001; d = 0,91) y también redujo significativamente la puntuación total de la SDS (P = 0,0116; d = 0,43).
Entre los participantes que completaron el tratamiento, el cambio medio en las puntuaciones CAPS-5 fue de −24,4 (DE 11,6) en el grupo de MDMA y de −13,9 (DE 11,5) en el grupo placebo.
La MDMA no produjo acontecimientos adversos relacionados con potencial de abuso, suicidabilidad o prolongación del intervalo QT.
Estos datos indican que, en comparación con la terapia estructurada acompañada de un placebo inactivo, la terapia asistida con MDMA presenta una elevada eficacia en personas con TEPT grave, y que el tratamiento fue seguro y bien tolerado, incluso en personas con comorbilidades.
Los autores concluyen que la terapia asistida con MDMA representa un posible tratamiento innovador que merece una evaluación clínica acelerada.
Nature Medicine, volumen 27, junio de 2021, páginas 1025–1033.
Introducción
El TEPT es una enfermedad frecuente y debilitante que genera enormes costes sociales y económicos y que afecta anualmente a cientos de millones de personas.
Existen diversos factores ambientales y biológicos que contribuyen al desarrollo y mantenimiento del TEPT. Además, los resultados deficientes del tratamiento del TEPT están asociados con diversas comorbilidades, entre ellas el trauma infantil, los trastornos por consumo de alcohol y sustancias, la depresión, la ideación suicida y la disociación.
Por ello, es fundamental identificar tratamientos que sean beneficiosos para las personas que presentan comorbilidades que normalmente se asocian con una mayor resistencia al tratamiento.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) sertralina y paroxetina están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) como tratamientos de primera línea para el TEPT. Sin embargo, se estima que entre el 40 % y el 60 % de los pacientes no responden a estos medicamentos.
Asimismo, aunque las psicoterapias centradas en el trauma y basadas en evidencia, como la exposición prolongada y la terapia cognitivo-conductual, se consideran tratamientos de referencia para el TEPT, muchos participantes no responden o continúan presentando síntomas importantes, y las tasas de abandono son elevadas.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos eficaces y rentables.
La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) es una anfetamina sustituida que induce la liberación de serotonina al unirse principalmente a los transportadores presinápticos de serotonina.
Se ha demostrado que la MDMA puede favorecer la extinción de los recuerdos de miedo, modular la reconsolidación de dichos recuerdos —posiblemente mediante un mecanismo dependiente de la oxitocina— y potenciar la conducta social en modelos animales.
Los análisis agrupados de seis ensayos de fase 2 sobre terapia asistida con MDMA para el TEPT habían mostrado resultados prometedores en cuanto a seguridad y eficacia.
En este estudio evaluamos la eficacia y seguridad de la terapia asistida con MDMA en personas con TEPT grave.
Los participantes recibieron tres dosis de MDMA o placebo en un entorno clínico controlado y en presencia de un equipo terapéutico capacitado.
Las medidas de resultados principales y secundarias —CAPS-5 y SDS, respectivamente— fueron evaluadas por un grupo centralizado de evaluadores diagnósticos independientes y cegados.
La terapia asistida con MDMA para el TEPT había recibido de la FDA la designación de “Terapia Innovadora” (Breakthrough Therapy), y el protocolo y el plan de análisis estadístico fueron desarrollados conjuntamente con la FDA.
Resultados
Características demográficas
Los participantes fueron reclutados entre el 7 de noviembre de 2018 y el 26 de mayo de 2020, y la última visita de un participante tuvo lugar el 21 de agosto de 2020.
En total, 345 participantes fueron evaluados para determinar su elegibilidad, 131 fueron incluidos y 91 fueron confirmados para la aleatorización:
- Estados Unidos: 77
- Canadá: 9
- Israel: 5
De ellos, 46 fueron asignados al grupo de MDMA y 44 al grupo placebo.
Los grupos del estudio no presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a raza, etnia, sexo, edad, subtipo disociativo, discapacidad o puntuación CAPS-5.
La duración media del diagnóstico de TEPT fue de:
- 14,8 años en el grupo MDMA.
- 13,2 años en el grupo placebo.
Seis participantes del grupo MDMA y 13 del grupo placebo presentaban el subtipo disociativo según la puntuación CAPS-5.
Eficacia
La MDMA produjo una reducción significativa de los síntomas del TEPT, demostrada por el cambio en la puntuación total de gravedad CAPS-5 desde el inicio hasta las 18 semanas.
El análisis estadístico mostró una diferencia significativa entre los grupos (P < 0,0001).
Entre quienes completaron el tratamiento, el cambio medio en CAPS-5 desde el inicio hasta las 18 semanas fue:
- MDMA + terapia: −24,4 (DE 11,6), n = 42.
- Placebo + terapia: −13,9 (DE 11,5), n = 37.
El tamaño del efecto de la terapia asistida con MDMA frente a placebo con terapia fue de d = 0,91.
Durante el mismo período, la MDMA también produjo una reducción significativa del deterioro funcional medido mediante la SDS.
El cambio medio en la puntuación SDS entre el inicio y las 18 semanas fue:
- MDMA + terapia: −3,1 (DE 2,6), n = 42.
- Placebo + terapia: −2,0 (DE 2,4), n = 37.
El tamaño del efecto fue de d = 0,43.
Personas con comorbilidades
La MDMA mostró una eficacia similar en participantes con comorbilidades que suelen asociarse con resistencia al tratamiento.
Los participantes con el subtipo disociativo de TEPT que recibieron terapia asistida con MDMA presentaron una reducción significativa de los síntomas CAPS-5:
- MDMA: −30,8 (DE 9,0).
- Placebo: −12,8 (DE 12,8).
Esto fue similar a los resultados observados en participantes con TEPT sin subtipo disociativo:
- MDMA: −23,6 (DE 11,7).
- Placebo: −14,3 (DE 11,2).
El beneficio de la terapia con MDMA no estuvo modificado por antecedentes de trastorno por consumo de alcohol, antecedentes de trastorno por consumo de sustancias, estancia nocturna o trauma infantil grave.
Los resultados fueron consistentes en los 15 centros participantes.
El análisis tampoco mostró un efecto evidente del antecedente de tratamiento con ISRS sobre la eficacia de la MDMA.
Síntomas depresivos
La terapia con MDMA también fue eficaz en un análisis exploratorio destinado a evaluar la reducción de los síntomas depresivos mediante el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II).
El cambio medio fue:
- MDMA: −19,7 (DE 14,0), n = 42.
- Placebo: −10,8 (DE 11,3), n = 39.
La diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,0026; tamaño del efecto d = 0,67).
Respuesta al tratamiento
El estudio realizó un seguimiento de tres indicadores:
- Mejoría clínicamente significativa: disminución de al menos 10 puntos en la puntuación CAPS-5.
- Pérdida del diagnóstico: el participante dejó de cumplir los criterios diagnósticos de TEPT según CAPS-5.
- Remisión: pérdida del diagnóstico y una puntuación CAPS-5 total de 11 puntos o menos.
En el momento del criterio principal de valoración, 18 semanas después del inicio del estudio, los resultados fueron:
Grupo MDMA
De los 42 participantes que completaron el tratamiento:
- 28 (67 %) ya no cumplían los criterios diagnósticos de TEPT.
- 14 (33 %) cumplían los criterios de remisión.
Grupo placebo
De los 37 participantes que completaron el tratamiento:
- 12 (32 %) ya no cumplían los criterios diagnósticos de TEPT.
- 2 (5 %) cumplían los criterios de remisión.
Estos resultados se obtuvieron después de tres sesiones experimentales.
Seguridad
Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento que fueron más frecuentes en el grupo de MDMA fueron generalmente transitorios y de intensidad leve a moderada.
Entre ellos se incluyeron:
- tensión muscular;
- disminución del apetito;
- náuseas;
- hiperhidrosis (sudoración excesiva);
- sensación de frío.
Es importante señalar que no se observó un aumento de los acontecimientos adversos relacionados con la suicidabilidad en el grupo MDMA.
Se observó un aumento transitorio de los signos vitales en el grupo MDMA, incluyendo:
- presión arterial sistólica;
- presión arterial diastólica;
- frecuencia cardíaca.
Dos participantes del grupo MDMA presentaron un aumento transitorio de la temperatura corporal hasta 38,1 °C.
Uno presentó este aumento después de la segunda sesión de MDMA y otro después de la segunda y tercera sesiones.
Acontecimientos adversos graves
Dos participantes, ambos asignados al grupo placebo, informaron de tres acontecimientos adversos graves durante el ensayo.
Un participante del grupo placebo presentó dos acontecimientos adversos graves relacionados con conducta suicida.
Otro participante del grupo placebo presentó un acontecimiento adverso grave de ideación suicida, que llevó a una hospitalización voluntaria.
Cinco participantes del grupo placebo y tres del grupo MDMA informaron acontecimientos adversos de especial interés relacionados con:
- ideación suicida;
- conducta suicida;
- autolesión en el contexto de ideación suicida.
Un participante del grupo placebo presentó dos acontecimientos cardiovasculares de especial interés en los que no pudo descartarse una causa cardíaca subyacente.
Un participante asignado al grupo MDMA decidió abandonar el estudio debido a que las evaluaciones CAPS-5 desencadenaron malestar y a un episodio de estado de ánimo deprimido después de una sesión experimental. Este participante fue clasificado como no respondedor, definido como una disminución inferior a 10 puntos en la puntuación CAPS-5.
Seguimiento de la ideación suicida
La ideación suicida fue evaluada durante todo el estudio mediante la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Más del 90 % de los participantes informó haber experimentado ideación suicida alguna vez en su vida.
Al inicio del estudio:
- 17 de 46 participantes (37 %) del grupo MDMA informaron ideación suicida.
- 14 de 44 (32 %) del grupo placebo informaron ideación suicida.
Aunque el número de participantes que informó ideación suicida varió durante las diferentes visitas, la prevalencia nunca superó la observada al inicio del estudio y no se produjo un empeoramiento en el grupo MDMA.
Fuente: artículo de Nature Medicine, volumen 27, junio de 2021, páginas 1025–1033.
Características de los participantes
Tabla 1 | Datos demográficos y características iniciales
| Característica | Terapia asistida con MDMA (n=46) | Placebo + terapia (n=44) | Total (n=90) |
|---|---|---|---|
| Edad, años — media (DE) | 43,5 (12,9) | 38,2 (10,4) | 41,0 (11,9) |
| Sexo asignado al nacer | |||
| Masculino | 19 (41,3 %) | 12 (27,3 %) | 31 (34,4 %) |
| Femenino | 27 (58,7 %) | 32 (72,7 %) | 59 (65,6 %) |
| Etnia | |||
| Hispano o latino | 5 (10,9 %) | 3 (6,8 %) | 8 (8,9 %) |
| No hispano o latino | 41 (89,1 %) | 40 (90,9 %) | 81 (90,0 %) |
| Raza | |||
| Indígena estadounidense o nativo de Alaska | 3 (6,5 %) | 0 | 3 (3,3 %) |
| Asiática | 2 (4,3 %) | 5 (11,4 %) | 7 (7,8 %) |
| Negra o afroamericana | 0 | 2 (4,5 %) | 2 (2,2 %) |
| Nativa de Hawái u otra isla del Pacífico | 0 | 0 | 0 |
| Blanca | 39 (84,8 %) | 30 (68,2 %) | 69 (76,7 %) |
| Múltiple | 2 (4,3 %) | 6 (13,6 %) | 8 (8,9 %) |
| IMC, kg/m² — media (DE) | 26,0 (4,8) | 24,8 (4,2) | 25,4 (4,5) |
| Duración del TEPT, años — media (DE) | 14,8 (11,6) | 13,2 (11,4) | 14,1 (11,5) |
| Subtipo disociativo de TEPT | 6 (13,0 %) | 13 (29,5 %) | 19 (21,1 %) |
| Depresión mayor comórbida | 42 (91,3 %) | 40 (90,9 %) | 82 (91,1 %) |
| Veteranos | 10 (21,7 %) | 6 (13,6 %) | 16 (17,8 %) |
Historial de trauma
- Trauma del desarrollo: 40 (87,0 %) MDMA; 36 (81,8 %) placebo; total 76 (84,4 %).
- Exposición al combate: 6 (13,0 %) MDMA; 5 (11,4 %) placebo; total 11 (12,2 %).
- Múltiples traumas: 41 (89,1 %) MDMA; 38 (86,4 %) placebo; total 79 (87,8 %).
Medicación previa para el TEPT
- Sertralina: 8 (17,4 %) MDMA; 9 (20,5 %) placebo.
- Paroxetina: 3 (6,5 %) MDMA; 3 (6,8 %) placebo.
Psicoterapia previa
- Terapia cognitivo-conductual (TCC): 12 (26,1 %) MDMA; 22 (50,0 %) placebo.
- EMDR: 17 (37,0 %) MDMA; 13 (29,5 %) placebo.
- Terapia grupal: 19 (41,3 %) MDMA; 14 (31,8 %) placebo.
- Terapia de exposición prolongada: 1 (2,2 %) MDMA; 0 placebo.
- Terapia psicodinámica: 11 (23,9 %) MDMA; 10 (22,7 %) placebo.
- Otras terapias: 41 (89,1 %) MDMA; 38 (86,4 %) placebo.
- Ninguna: 1 (2,2 %) MDMA; 1 (2,3 %) placebo.
Puntuaciones iniciales
CAPS-5 total:
- MDMA: 44,0 (6,01).
- Placebo: 44,2 (6,15).
- Total: 44,1 (6,04).
SDS modificada:
- MDMA: 6,8 (2,07).
- Placebo: 7,4 (1,63).
- Total: 7,1 (1,9).
Antecedentes de ideación y conducta suicida
Según la C-SSRS:
- Ideación suicida alguna vez en la vida: 42 (91,3 %) en MDMA y 41 (93,2 %) en placebo.
- Ideación suicida grave: 20 (43,5 %) en MDMA y 17 (38,6 %) en placebo.
- Conducta suicida alguna vez en la vida: 16 (34,8 %) en MDMA y 13 (29,5 %) en placebo.
Depresión y consumo de sustancias
Puntuación BDI-II inicial:
- MDMA: 30,5 (13,1).
- Placebo: 34,9 (12,6).
- Total: 32,7 (13,0).
Puntuación AUDIT:
- MDMA: 4,1 (4,2).
- Placebo: 2,8 (3,2).
Puntuación DUDIT:
- MDMA: 2,7 (4,3).
- Placebo: 3,5 (4,5).
Puntuación del cuestionario ACE:
- MDMA: 5,0 (2,7).
- Placebo: 5,0 (2,9).
Uso previo de MDMA
Uso alguna vez en la vida:
- MDMA: 18 (39,1 %).
- Placebo: 11 (25,0 %).
- Total: 29 (32,2 %).
Uso informado durante los últimos 10 años:
- MDMA: 9 (19,6 %).
- Placebo: 10 (22,7 %).
- Total: 19 (21,1 %).
Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; TCC, terapia cognitivo-conductual; EMDR, terapia de desensibilización y reprocesamiento mediante movimientos oculares.
Dos participantes incluidos en el grupo MDMA asignado como femenino al nacer se identificaron como no binarios.
Las medicaciones fueron reducidas progresivamente y eliminadas antes de las evaluaciones iniciales y de la primera sesión experimental, de acuerdo con el protocolo.
Medidas de eficacia
Figura 2 | Medidas de eficacia de la MDMA
La figura compara los cambios producidos durante el estudio entre el grupo que recibió terapia asistida con MDMA y el grupo que recibió placebo con terapia.
A. Puntuación total de gravedad CAPS-5
La CAPS-5 fue la medida principal del resultado.
Se evaluó:
- T1: evaluación inicial.
- T2: después de la primera sesión experimental.
- T3: después de la segunda sesión experimental.
- T4: después de la tercera sesión experimental, correspondiente al criterio principal de valoración.
La disminución de la puntuación CAPS-5 desde T1 hasta T4 mostró una diferencia estadísticamente significativa:
P < 0,0001; d = 0,91; n = 89, de los cuales 46 pertenecían al grupo MDMA.
El análisis principal utilizó las medias de mínimos cuadrados obtenidas mediante un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos (MMRM).
B. Puntuación total de la SDS
La SDS midió el deterioro funcional.
La comparación desde T1 hasta T4 mostró:
P = 0,0116; d = 0,43; n = 89, con 46 participantes en el grupo MDMA.
La SDS fue el criterio secundario de valoración.
C. Puntuación BDI-II
El BDI-II se utilizó como medida exploratoria para evaluar los síntomas depresivos.
Se comparó la puntuación desde T1 hasta la finalización del estudio.
El resultado fue:
t = −3,11; P = 0,0026; n = 81, con 42 participantes en el grupo MDMA.
Los datos se presentan como media y error estándar de la media.
En conjunto, las tres medidas muestran que, en este ensayo, la terapia asistida con MDMA produjo una reducción mayor de los síntomas del TEPT, del deterioro funcional y de los síntomas depresivos que la terapia acompañada de placebo.
Respuesta al tratamiento y seguridad
La ideación suicida fue vigilada durante todo el estudio mediante la Escala de Gravedad de la Ideación Suicida de Columbia (C-SSRS).
Más del 90 % de los participantes informó haber experimentado ideación suicida alguna vez en su vida.
Durante las distintas visitas, el número de participantes que informó ideación suicida varió, pero su prevalencia nunca superó el nivel observado al inicio del estudio y no se produjo un empeoramiento en el grupo MDMA.
Figura 3 — Respuesta y remisión
La figura presenta la respuesta al tratamiento y la remisión como porcentaje del total de participantes aleatorizados.
Se siguieron cinco categorías:
- Remisión: pérdida del diagnóstico y puntuación CAPS-5 ≤11.
- Pérdida del diagnóstico: el participante deja de cumplir los criterios diagnósticos de TEPT.
- Respondedores: disminución clínicamente significativa, definida como una reducción ≥10 puntos en CAPS-5.
- No respondedores: disminución inferior a 10 puntos en CAPS-5.
- Abandonos: finalización anticipada después de la aleatorización.
Las categorías fueron seguidas después de una, dos y tres sesiones experimentales, tanto en el grupo MDMA como en el grupo placebo.
Tabla 2 — Participantes con acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos de especial interés surgidos durante el tratamiento
| Acontecimiento | MDMA (n=46) | Placebo (n=44) |
|---|---|---|
| Acontecimientos adversos graves (SAE) | — | 2 (4,5 %) |
| Intentos de suicidio | — | 1 (2,3 %) |
| Ideación suicida que produjo hospitalización | — | 1 (2,3 %) |
| Suicidabilidad total (AESI) | 3 (6,5 %) | 5 (11,4 %) |
| Ideación suicida | 2 (4,3 %) | 3 (6,8 %) |
| Autolesión intencional en contexto de ideación suicida | 1 (2,2 %) | — |
| Conducta suicida/autolesión | — | 1 (2,3 %) |
| Conducta suicida, autolesión e ideación suicida | — | 1 (2,3 %) |
| Acontecimientos cardíacos que podrían indicar prolongación del QT | — | 1 (2,3 %) |
| Latidos cardíacos irregulares y palpitaciones | — | 1 (2,3 %) |
| Potencial de abuso de MDMA | — | — |
La tabla registra el número de participantes que experimentaron uno o más acontecimientos adversos graves o acontecimientos adversos de especial interés relacionados con suicidabilidad, síntomas cardiovasculares que pudieran indicar prolongación del intervalo QT o potencial de abuso después de la primera sesión experimental.
La ideación suicida grave, definida como una puntuación de 4 o 5 en la C-SSRS, fue mínima durante el estudio y ocurrió casi exclusivamente en el grupo placebo.
Inicio de la discusión
Los autores señalan que tres dosis de MDMA administradas conjuntamente con terapia estructurada durante un período de 18 semanas produjeron una reducción significativa y sólida de los síntomas del TEPT y del deterioro funcional, evaluados mediante CAPS-5 y SDS.
La MDMA también redujo significativamente los síntomas depresivos medidos mediante el BDI-II.
Los autores destacan que la MDMA no aumentó la aparición de suicidabilidad durante el estudio.
Discusión: eficacia de la terapia asistida con MDMA
Discusión
Los investigadores señalan que tres dosis de MDMA administradas conjuntamente con terapia estructurada durante un período de 18 semanas produjeron una reducción significativa y sólida de los síntomas del TEPT y del deterioro funcional, evaluados mediante las escalas CAPS-5 y SDS, respectivamente.
La MDMA también produjo una reducción significativa de los síntomas depresivos evaluados mediante el BDI-II.
Un aspecto importante fue que la MDMA no aumentó la aparición de ideación o conducta suicida durante el estudio.
Los autores comparan estos resultados con los tratamientos farmacológicos de primera línea aprobados por la FDA para el TEPT: sertralina y paroxetina.
En estudios fundamentales anteriores, los tamaños del efecto observados fueron:
- Sertralina frente a placebo: 0,31 y 0,37.
- Paroxetina frente a placebo: 0,56, 0,45 y 0,09.
- MDMA + terapia frente a placebo + terapia: 0,91.
Por tanto, el tamaño del efecto observado en este ensayo con MDMA fue mayor que el informado anteriormente para otros tratamientos farmacológicos del TEPT.
Sin embargo, los investigadores aclaran que para demostrar directamente que la terapia asistida con MDMA es superior a los ISRS sería necesario realizar un estudio comparativo directo (“head-to-head”) entre MDMA e ISRS.
MDMA y terapia de apoyo
El estudio fue diseñado de manera que ambos grupos recibieran terapia de apoyo. La diferencia era que uno recibía MDMA y el otro un placebo inactivo.
Los investigadores observaron que:
- MDMA + terapia de apoyo: d = 2,1.
- Placebo + terapia de apoyo: d = 1,2.
Esto sugiere que la MDMA podría potenciar los efectos de la terapia de apoyo.
Los autores destacan que, en la práctica clínica, tanto la MDMA como la terapia constituirían componentes del tratamiento.
Antecedentes de tratamiento con ISRS
Investigaciones anteriores habían sugerido que las personas que habían recibido recientemente tratamiento con ISRS podían responder menos intensamente a la MDMA.
En este estudio, el 65,5 % de los participantes tenía antecedentes de uso de ISRS a lo largo de su vida.
Los autores señalan que es difícil separar los posibles efectos del tratamiento prolongado con ISRS de los efectos relacionados con la resistencia al tratamiento.
Sin embargo, en este ensayo no se observó un efecto evidente del uso previo de ISRS sobre la eficacia terapéutica de la MDMA.
Posibles mecanismos terapéuticos
Los investigadores plantean varias posibles explicaciones de por qué la MDMA podría facilitar el tratamiento psicoterapéutico del TEPT.
La MDMA produce una liberación de serotonina al actuar principalmente sobre los transportadores presinápticos de serotonina.
Estudios anteriores habían relacionado la serotonina con los procesos de condicionamiento y extinción del miedo.
Los autores señalan que la MDMA podría:
- facilitar la extinción de recuerdos relacionados con el miedo;
- modificar la reconsolidación de recuerdos traumáticos;
- aumentar determinadas formas de conducta social y prosocial;
- facilitar el procesamiento emocional durante la psicoterapia.
Recuerdos traumáticos
Uno de los posibles beneficios de la MDMA sería que podría permitir a los participantes recordar experiencias negativas o amenazantes con una mayor autocompasión y con menos vergüenza y rabia relacionadas con el TEPT.
Los investigadores también señalan que los efectos prosociales e interpersonales agudos de la MDMA podrían favorecer la calidad de la alianza terapéutica entre el paciente y los terapeutas.
La alianza terapéutica es considerada un factor potencialmente importante para la adherencia al tratamiento y para sus resultados.
En otras palabras, los autores plantean que la MDMA podría ayudar a crear un estado en el que la persona pueda acercarse emocionalmente a recuerdos traumáticos sin sentirse completamente abrumada por ellos.
El artículo cita la propuesta de que la MDMA podría actuar como un catalizador del procesamiento terapéutico, permitiendo que los pacientes permanezcan emocionalmente conectados mientras revisan experiencias traumáticas.
Funcionamiento social y familiar
El TEPT es un importante predictor de discapacidad tanto en poblaciones de veteranos como en la población general.
Por ello, los investigadores consideran especialmente relevante que la reducción de los síntomas del TEPT y de la depresión observada en el estudio estuviera acompañada por una mejoría significativa en el funcionamiento, incluyendo:
- trabajo y/o estudios;
- funcionamiento social;
- relaciones familiares.
Los autores plantean que un tratamiento capaz de mejorar el funcionamiento social y familiar y reducir el deterioro en diferentes ámbitos podría tener beneficios importantes tanto para la calidad de vida como para los costes médicos y sociales.
TEPT complejo y comorbilidades
Los autores consideran especialmente relevantes los resultados obtenidos en personas con TEPT crónico y grave que presentaban condiciones asociadas como:
- trauma infantil;
- depresión;
- ideación suicida;
- antecedentes de trastornos por consumo de alcohol;
- antecedentes de trastornos por consumo de sustancias;
- disociación.
Estas características suelen estar asociadas con una mayor resistencia al tratamiento.
Los investigadores señalan que más del 80 % de las personas diagnosticadas con TEPT presentan al menos un trastorno comórbido.
Por ello, identificar una terapia que pudiera ser eficaz en personas con TEPT complejo y diagnósticos concomitantes podría representar una mejora importante en el tratamiento del trastorno.
Los autores indican, no obstante, que serían necesarios estudios adicionales para evaluar específicamente la seguridad y eficacia de la terapia asistida con MDMA en personas con diferentes comorbilidades.
TEPT disociativo, seguridad y limitaciones
Subtipo disociativo del TEPT
Investigaciones recientes habían sugerido que el subtipo disociativo del TEPT puede ser especialmente difícil de tratar.
Sin embargo, en este estudio, los participantes con el subtipo disociativo que recibieron terapia asistida con MDMA experimentaron una reducción significativa de los síntomas.
La reducción observada fue, como mínimo, similar a la registrada en participantes con TEPT sin subtipo disociativo.
Los autores consideran que este resultado merece investigaciones adicionales.
Si estos resultados fueran reproducidos en estudios posteriores, la terapia asistida con MDMA podría representar una nueva alternativa terapéutica para determinadas poblaciones consideradas especialmente difíciles de tratar.
Seguridad
Los investigadores destacan que no se produjeron problemas importantes de seguridad en el grupo que recibió MDMA.
El estudio vigiló específicamente:
- potencial de abuso;
- riesgo cardiovascular;
- suicidabilidad.
La MDMA no mostró evidencia de inducir o potenciar estas condiciones durante el estudio.
Sí se observó con frecuencia un aumento transitorio de la presión arterial durante las sesiones con MDMA, algo que los investigadores consideraban compatible con datos obtenidos previamente en estudios de fase 2 y en voluntarios sanos.
Los autores interpretaron estos resultados como indicativos de que la MDMA presentaba un perfil de seguridad comparable, o potencialmente mejor, al de los ISRS utilizados como tratamientos de primera línea para el TEPT.
Aclaran que los ISRS también presentan un bajo riesgo conocido de prolongación del intervalo QT.
Limitaciones del estudio
Los investigadores reconocen varias limitaciones importantes.
1. Tamaño de la muestra
Debido a la pandemia de COVID-19, el número de participantes fue inferior al previsto inicialmente.
No obstante, los autores consideran que, teniendo en cuenta el poder estadístico obtenido, probablemente el tamaño reducido de la muestra no impidió detectar el efecto observado.
2. Diversidad de la población
La población estudiada era relativamente homogénea y presentaba una diversidad racial y étnica limitada.
Los autores señalan que esto debería corregirse en estudios futuros.
3. Seguimiento relativamente corto
El informe presenta el resultado principal preespecificado correspondiente a:
- 2 meses después de la última sesión experimental, y
- aproximadamente 5 semanas después de la última sesión de integración terapéutica.
Por lo tanto, todavía era necesario estudiar cuánto tiempo permanecían los beneficios.
Los investigadores indicaron que realizarían un seguimiento a largo plazo para evaluar la durabilidad del tratamiento.
4. Evaluación de la seguridad
Los datos de seguridad tuvieron que ser recopilados por los terapeutas de cada centro.
Esto pudo haber limitado parcialmente el cegamiento de la información relacionada con los acontecimientos adversos.
Para reducir este problema, las medidas principales y secundarias de eficacia fueron recogidas por evaluadores independientes y cegados.
5. Dificultad para mantener el cegamiento
Debido a los efectos subjetivos de la MDMA, mantener el cegamiento de los participantes fue difícil.
Esto podría haber producido efectos de expectativa.
Aunque el cegamiento no se evaluó formalmente durante el estudio, cuando los participantes fueron informados de qué tratamiento habían recibido al finalizar el estudio, se comprobó que al menos un 10 % había adivinado incorrectamente su grupo.
En concreto:
- Al menos 7 de 44 participantes del grupo placebo (15,9 %) creían erróneamente haber recibido MDMA.
- Al menos 2 de 46 participantes del grupo MDMA (4,3 %) creían erróneamente haber recibido placebo.
Conclusión
Los investigadores concluyen que la terapia asistida con MDMA produjo una eficacia de aparición relativamente rápida incluso en personas con TEPT grave y en personas que presentaban comorbilidades como:
- TEPT disociativo;
- depresión;
- antecedentes de trastornos por consumo de alcohol o sustancias;
- trauma infantil.
Según los autores, la terapia asistida con MDMA no solamente fue eficaz en personas con TEPT grave, sino que podría ofrecer también un perfil de seguridad favorable.
Los autores consideran que, frente a los tratamientos farmacológicos y conductuales de primera línea disponibles en ese momento, la terapia asistida con MDMA tenía el potencial de transformar considerablemente el tratamiento del TEPT y recomendaron que fuera evaluada clínicamente con carácter acelerado.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, diseñado para comparar la eficacia de la terapia asistida con MDMA con la de placebo acompañado de terapia.
Participaron 15 centros de investigación:
- 11 en Estados Unidos.
- 2 en Canadá.
- 2 en Israel.
Los centros incluían tanto instituciones como clínicas privadas.
La aprobación ética fue obtenida de los comités correspondientes de cada institución. El estudio clínico se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.
El protocolo público del estudio estaba disponible a través de MAPS, así como el manual utilizado por los terapeutas.
Participantes
Los participantes fueron reclutados mediante:
- anuncios impresos;
- anuncios en Internet;
- derivaciones de profesionales de la salud;
- recomendaciones personales.
Incluso cuando un profesional recomendaba a una persona para el estudio, el participante debía ponerse en contacto directamente con el centro de investigación.
Después de proporcionar su consentimiento informado por escrito, los participantes fueron evaluados para determinar si cumplían los criterios de elegibilidad.
Criterios de inclusión
Los participantes debían:
- cumplir los criterios del DSM-5 para un diagnóstico actual de TEPT;
- presentar síntomas durante al menos 6 meses;
- obtener una puntuación total CAPS-5 de al menos 35 al inicio del estudio.
Una puntuación CAPS-5 ≥35 correspondía al rango definido por los investigadores como TEPT grave.
Criterios de exclusión
Se excluyeron personas con:
- trastorno psicótico primario;
- trastorno bipolar tipo I;
- trastorno de identidad disociativo;
- trastornos alimentarios con purgas activas;
- trastorno depresivo mayor con características psicóticas;
- trastornos de personalidad;
- trastornos actuales por consumo de alcohol o sustancias;
- embarazo o lactancia;
- determinadas enfermedades que pudieran aumentar el riesgo asociado a un fármaco simpaticomimético.
Entre estas últimas se encontraban la hipertensión no controlada, antecedentes de arritmias o una prolongación marcada del intervalo QT o QTc.
Personas con otras enfermedades médicas leves, estables y crónicas —por ejemplo, diabetes tipo 2 o hipertensión bien controlada— podían participar si el médico del centro, el investigador clínico y el monitor médico consideraban que la condición no aumentaba el riesgo asociado con la administración de MDMA.
Los participantes debían cumplir además determinadas modificaciones del estilo de vida, incluyendo la suspensión médicamente supervisada de los medicamentos psiquiátricos durante un mínimo de cinco vidas medias más una semana antes de las evaluaciones iniciales.
Modificaciones del protocolo
El protocolo fue modificado en tres ocasiones durante el período de reclutamiento.
La primera modificación aclaró los criterios de elegibilidad relacionados con enfermedades médicas concomitantes.
La segunda incorporó la ideación y la conducta suicida como acontecimientos adversos de especial interés (AESI), a petición de la FDA.
La tercera aumentó la frecuencia de las evaluaciones de suicidabilidad después de las sesiones experimentales y añadió la posibilidad de realizar determinadas visitas mediante telemedicina después de la pandemia de COVID-19.
Cuando la pandemia interrumpió las interacciones presenciales, el estudio ya había alcanzado el reclutamiento completo, con 105 participantes.
La FDA y el patrocinador determinaron que reducir la muestra a 90 participantes, en lugar de los 100 inicialmente previstos, conservaría suficiente potencia estadística para alcanzar los objetivos del estudio y evitaría retrasos relacionados con la COVID-19 que pudieran afectar la evaluación de los efectos del tratamiento.
MEDICAMENTO, ALEATORIZACIÓN Y PROCEDIMIENTOS
Medicamento del estudio
El medicamento utilizado en el estudio fue fabricado de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas de Fabricación actuales (CGMP) por Onyx Scientific y preparado por Sharp Clinical Services.
Los análisis relacionados con la química, fabricación y controles se realizaron de acuerdo con las normas CGMP y las normas del Consejo Internacional para la Armonización (ICH) y fueron comunicados a la FDA, Health Canada y al Ministerio de Salud de Israel.
Aleatorización, enmascaramiento y reducción del sesgo
Los participantes fueron asignados aleatoriamente, manteniendo el cegamiento, en una proporción de 1:1 a:
- terapia asistida con MDMA;
- placebo inactivo acompañado de terapia.
La aleatorización se estratificó por centro y se realizó después de confirmar la inclusión de los participantes y completar las visitas preparatorias.
Se utilizó un sistema interactivo de aleatorización por Internet, basado en un calendario centralizado desarrollado por un proveedor independiente para mantener el cegamiento.
Los participantes, el personal de los centros y el patrocinador permanecieron cegados respecto a la asignación de cada participante hasta que se cerró la base de datos.
Uso de placebo inactivo
El estudio utilizó un placebo inactivo para aislar, en la medida de lo posible, el efecto específico de la MDMA.
En estudios de fase 2 se había utilizado MDMA en dosis bajas para facilitar el cegamiento. Sin embargo, en una población con TEPT, la MDMA a dosis bajas había producido una menor eficacia comparada con el placebo inactivo.
Por ello, los investigadores determinaron, junto con la FDA, que el placebo inactivo constituía una comparación estadística más conservadora.
Las evaluaciones de eficacia fueron realizadas por observadores cegados para reducir el sesgo.
Evaluadores independientes
Un grupo centralizado de evaluadores independientes y cegados administró las principales medidas de resultado:
- CAPS-5, para evaluar los síntomas del TEPT.
- SDS, para evaluar el deterioro funcional.
Las evaluaciones se realizaron al inicio y después de cada sesión experimental mediante entrevistas por vídeo en directo.
Los evaluadores independientes:
- no evaluaban repetidamente al mismo participante;
- desconocían el diseño completo del estudio;
- desconocían el número de visita;
- desconocían la asignación del tratamiento;
- no tenían acceso a los datos recogidos posteriormente por el equipo terapéutico, salvo los datos de seguridad relacionados con suicidabilidad.
Los participantes recibieron instrucciones de no revelar a los evaluadores qué tratamiento creían haber recibido ni compartir detalles sobre el diseño del estudio o el número de visitas realizadas.
Para proteger aún más el cegamiento, las medidas principales y secundarias se almacenaron en una base de datos independiente de la base clínica.
Procedimientos iniciales
Después de una evaluación telefónica inicial, los participantes proporcionaron consentimiento informado por escrito y realizaron evaluaciones adicionales.
Estas incluyeron:
- PCL-5;
- MINI para DSM-5;
- cuestionarios de personalidad;
- entrevistas estructuradas para trastornos de personalidad;
- C-SSRS de por vida;
- historia médica;
- antecedentes de medicación.
El personal también contactó a profesionales externos, solicitó historiales médicos y realizó:
- examen físico;
- análisis de laboratorio;
- pruebas de embarazo cuando correspondía;
- pruebas de drogas;
- electrocardiograma;
- registro del ritmo cardíaco durante un minuto.
Los participantes elegibles comenzaron, cuando era necesario, la reducción progresiva de sus medicamentos psiquiátricos.
Los efectos esperados de la MDMA, como euforia, estimulación y sensación de cercanía, no fueron registrados intencionadamente como acontecimientos adversos, para evitar sesgos en la recopilación de estos datos.
SESIONES TERAPÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
Evaluación de acontecimientos adversos
De acuerdo con las directrices de la FDA, los investigadores prestaron especial atención a determinados acontecimientos adversos de especial interés relacionados con:
- función cardíaca;
- posible prolongación del intervalo QT;
- arritmias;
- potencial de abuso;
- ideación suicida;
- conducta suicida.
Los síntomas potencialmente relacionados con acontecimientos cardiovasculares, como palpitaciones o mareos, fueron evaluados adicionalmente.
También se registraron y codificaron como AESI términos relacionados con:
- dependencia;
- adicción conductual;
- abuso de sustancias;
- uso intencional incorrecto;
- sobredosis;
- desvío del medicamento.
La ideación suicida considerada grave o severa por el investigador, una puntuación de 4 o 5 en la C-SSRS, las autolesiones asociadas con ideación suicida y cualquier intento de suicidio fueron registrados como acontecimientos adversos de especial interés.
Sesiones preparatorias
Los participantes realizaron tres sesiones preparatorias de 90 minutos con un equipo compuesto por dos terapeutas.
Estas sesiones tenían como objetivos:
- establecer una alianza terapéutica;
- desarrollar confianza;
- preparar al participante para las sesiones experimentales;
- enseñar cómo responder a los recuerdos y sentimientos que pudieran aparecer durante el tratamiento.
Los participantes que dejaron de cumplir alguno de los criterios de elegibilidad durante este período fueron retirados del estudio.
Después de dos sesiones preparatorias y de completar, cuando correspondía, la reducción de la medicación psiquiátrica, se realizó la evaluación CAPS-5 inicial.
Esta evaluación estableció la gravedad de los síntomas antes de la aleatorización.
Sesiones experimentales
El período de tratamiento consistió en tres sesiones experimentales de aproximadamente 8 horas, separadas por unas cuatro semanas.
Los participantes recibieron:
- terapia asistida con MDMA, o
- terapia con placebo inactivo.
Antes de cada sesión se realizó un ayuno de aproximadamente 10 horas.
Inmediatamente antes de administrar la primera dosis se realizaron:
- prueba de drogas en orina;
- prueba de embarazo cuando correspondía;
- evaluación C-SSRS;
- medición de presión arterial;
- temperatura corporal;
- frecuencia cardíaca.
Las sesiones comenzaban aproximadamente a las 10:00 de la mañana, siguiendo un horario adaptado al ritmo circadiano.
Administración del medicamento
Durante las tres sesiones se administró una dosis dividida de MDMA o placebo.
En la primera sesión:
- dosis inicial: 80 mg;
- dosis suplementaria: 40 mg, aproximadamente 1,5–2,5 horas después.
En la segunda y tercera sesiones:
- dosis inicial: 120 mg;
- dosis suplementaria: 60 mg.
Si surgían problemas de tolerabilidad o el participante no deseaba continuar con la dosis prevista, el protocolo permitía no administrar la dosis suplementaria o no aumentar la dosis.
Seis participantes optaron por no recibir la dosis suplementaria o por no aumentar hasta 120 mg, en un total de seis sesiones experimentales, equivalentes al 2,3 % de todas las sesiones.
La presión arterial, temperatura y frecuencia cardíaca se midieron antes de administrar la dosis suplementaria.
Terapia durante las sesiones
La terapia siguió el manual de terapia asistida con MDMA.
El enfoque terapéutico era dirigido hacia el interior, diseñado para fomentar la exploración y facilitar el efecto terapéutico mediante apoyo al participante mientras se aproximaba a material emocional difícil, sin interferir con su experiencia espontánea.
Todos los terapeutas tenían como mínimo un título de maestría y al menos uno de los dos terapeutas de cada equipo debía estar autorizado para ejercer psicoterapia según las normas estatales y locales.
Los terapeutas realizaron además un programa de capacitación que incluía:
- curso en línea: 15 horas;
- curso de formación: 5 días;
- aprendizaje experiencial: 3 días;
- ejercicios de representación de roles: 1 día;
- supervisión: 52 horas.
INTEGRACIÓN Y EVALUACIONES
Al finalizar cada sesión experimental se volvieron a medir:
- presión arterial;
- temperatura corporal;
- frecuencia cardíaca.
Sesiones de integración
Cada sesión experimental fue seguida por tres sesiones de integración de 90 minutos.
Estas sesiones estaban separadas aproximadamente una semana para permitir que los participantes comprendieran e incorporaran su experiencia.
La primera sesión de integración siempre se realizaba la mañana siguiente a la sesión experimental.
Las otras dos sesiones se realizaban durante las siguientes 3–4 semanas.
Evaluaciones independientes
Los evaluadores independientes realizaron las evaluaciones CAPS-5 y SDS aproximadamente tres semanas después de cada una de las dos primeras sesiones experimentales.
La evaluación principal del resultado se realizó aproximadamente 8 semanas después de la tercera sesión experimental, es decir, 18 semanas después de la evaluación inicial.
En esta evaluación se obtuvieron las puntuaciones CAPS-5 y SDS finales.
El 20 % de las evaluaciones realizadas por los evaluadores independientes fue seleccionado aleatoriamente para revisar la fidelidad de las evaluaciones.
Los evaluadores principales revisaron además:
- todas las evaluaciones relacionadas con participantes que no fueron incluidos;
- otro 20 % de las evaluaciones CAPS-5 iniciales.
La concordancia diagnóstica entre los evaluadores presentó un coeficiente kappa de Cohen de 0,94.
El análisis de fiabilidad de las puntuaciones CAPS-5 mostró una correlación de Spearman de 0,98 (P < 0,0001).
Esto indicó una elevada fiabilidad entre los evaluadores independientes.
Todos ellos eran profesionales de la salud mental con formación de posgrado en:
- psicología;
- trabajo social;
- asesoramiento psicológico.
Además, tenían al menos un año de experiencia trabajando con poblaciones expuestas a trauma y experiencia previa administrando evaluaciones estructuradas.
Incumplimiento y desviaciones del protocolo
Los casos de:
- incumplimiento;
- desviaciones del protocolo;
- pérdida durante el seguimiento;
- abandono por otras razones;
fueron evaluados para determinar si existían acontecimientos adversos de especial interés.
Se produjeron dos desviaciones importantes del protocolo.
En la primera, un participante no cumplió las modificaciones relacionadas con el consumo de drogas durante el estudio.
En la segunda, un participante reveló al inicio del estudio que consumía cannabis, aunque permaneció abstinente durante todo el estudio.
También se produjo un error de dosificación: un participante del grupo placebo recibió inicialmente 80 mg de placebo y posteriormente 100 mg como dosis suplementaria.
Además, 14 participantes solicitaron visitas adicionales de integración, algo permitido por el protocolo.
Objetivos del estudio
El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de la terapia asistida con MDMA para el TEPT comparándola con placebo acompañado de terapia.
El resultado principal se basó en el cambio de la puntuación total de gravedad CAPS-5 desde el inicio hasta las 18 semanas.
La CAPS-5 evalúa:
- síntomas intrusivos;
- evitación;
- síntomas cognitivos y del estado de ánimo;
- activación y reactividad;
- duración;
- grado de malestar;
- disociación.
La puntuación total oscila entre 0 y 80.
El rango de gravedad moderada se definió como 23–34, mientras que el TEPT grave correspondía a 35 o más.
El objetivo secundario fue evaluar el cambio en el deterioro funcional mediante la SDS.
Las medidas exploratorias incluyeron:
- BDI-II;
- AUDIT;
- DUDIT;
- cuestionario de Experiencias Adversas en la Infancia (ACE).
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Seguimiento
Los participantes aceptaron ser contactados nuevamente para un posible estudio de seguimiento a largo plazo.
Este seguimiento incluiría medidas destinadas a evaluar la durabilidad del tratamiento.
Los autores indicaron que esos datos serían publicados posteriormente.
Potencia estadística
Los cálculos iniciales del tamaño de muestra se realizaron mediante un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos (MMRM) utilizando datos CAPS-4 convertidos a la escala CAPS-5 y agrupados a partir de estudios de fase 2.
Utilizando el tamaño del efecto estimado y los parámetros de varianza y covarianza, se calculó una muestra capaz de alcanzar una potencia estadística del 90 % con un alfa de 0,049.
Poblaciones utilizadas en el análisis
La población intención de tratar (ITT) incluyó 91 participantes aleatorizados.
Sin embargo, un participante decidió no recibir la dosis la mañana de la sesión y no proporcionó datos adicionales, por lo que no pudo completarse el análisis correspondiente.
La población de intención de tratar modificada (mITT) estuvo compuesta por 90 participantes que:
- habían completado al menos una sesión experimental cegada;
- habían completado al menos una evaluación posterior al tratamiento.
La mITT incluyó:
- 46 participantes en el grupo MDMA;
- 44 participantes en el grupo placebo.
La población por protocolo, es decir, quienes completaron el tratamiento, incluyó:
- 42 participantes del grupo MDMA;
- 37 participantes del grupo placebo.
Estimandos de eficacia
El plan de análisis estadístico siguió las directrices ICH E9 (R1), que distinguen entre:
Estimando de jure
Evalúa la eficacia del medicamento cuando se toma de acuerdo con lo previsto.
Estimando de facto
Evalúa el efecto del tratamiento según la asignación realizada, independientemente del cumplimiento.
Los análisis principales de eficacia utilizaron el estimando de jure de la población mITT.
No se imputaron los datos faltantes.
Un participante del grupo placebo abandonó la intervención después de la evaluación inicial, pero proporcionó datos CAPS aproximadamente 18 semanas después.
Ese participante fue excluido del análisis de jure, pero incluido en el análisis de sensibilidad de facto.
Otros dos datos CAPS obtenidos después de la interrupción del tratamiento tampoco se incluyeron en el estimando de jure.
El análisis de sensibilidad mostró que incluir esos datos no modificó significativamente los resultados.
Modelo estadístico
Los análisis de eficacia primaria y secundaria se realizaron mediante un MMRM que incluía los datos obtenidos:
- al inicio;
- después de la primera sesión;
- después de la segunda sesión;
- después de la tercera sesión.
La eficacia se evaluó comparando el cambio desde el inicio hasta la tercera sesión entre los grupos.
Los efectos fijos incluyeron:
- tratamiento (MDMA o placebo);
- puntuación CAPS inicial;
- subtipo disociativo;
- centro de investigación.
El participante constituyó el efecto aleatorio.
Se utilizó una estrategia de pruebas jerárquicas para controlar el error de tipo I.
El criterio secundario principal —SDS— se evaluó solamente si el análisis estadístico del criterio principal rechazaba la hipótesis nula.
Un análisis ANCOVA no encontró una interacción significativa relacionada con la participación antes o después de la declaración de pandemia de COVID-19 y, por ello, dicha interacción no se incluyó en el modelo principal.
El análisis del resultado principal fue reproducido independientemente por un programador cegado y otro no cegado.
DATOS, CÓDIGO Y REFERENCIAS
Supervisión independiente de los datos
Un comité independiente de monitorización de datos supervisó los acontecimientos adversos relacionados con la seguridad.
También realizó un análisis intermedio administrativo después de:
- completar el reclutamiento;
- alcanzar el 60 % de los criterios principales de valoración.
El objetivo era determinar si el tamaño de muestra era adecuado.
El comité recomendó no añadir más participantes, basándose en cálculos de potencia condicional que respaldaban una potencia estadística del 90 %.
El nivel alfa se estableció en 0,05.
El 2 % del alfa se destinó al análisis intermedio y el resto al análisis final.
Las comparaciones estadísticas principales de CAPS-5 y SDS se expresaron mediante valores P procedentes del análisis MMRM.
En los análisis exploratorios también se evaluaron:
- edad;
- género;
- etnia;
- uso previo de ISRS;
- depresión medida mediante BDI-II;
- experiencias adversas en la infancia;
- trastornos por consumo de alcohol;
- trastornos por consumo de sustancias.
El nivel de significación se estableció en P < 0,05.
El BDI-II también se analizó como medida exploratoria de eficacia mediante una prueba t pareada de dos colas.
Los resultados se expresaron como media y desviación estándar.
El tamaño del efecto entre grupos se calculó mediante d de Cohen y se informaron intervalos de confianza del 95 %.
Los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.4.
Análisis de seguridad
El análisis de seguridad incluyó a todos los participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio o placebo.
El análisis principal de seguridad evaluó los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento a nivel de participante.
Se consideró que un acontecimiento podía estar asociado con MDMA cuando su incidencia relativa era al menos dos veces mayor en el grupo MDMA que en el grupo placebo.
Disponibilidad de los datos
Los datos que respaldan los resultados del estudio están disponibles a través del patrocinador, MAPS.
Sin embargo, existen restricciones sobre su disponibilidad porque los datos fueron utilizados bajo licencia para este estudio y, por ello, no están disponibles públicamente.
Los datos pueden solicitarse a los autores de manera razonable y con autorización de MAPS.
Las solicitudes de datos originales y analizados son revisadas por el representante del patrocinador y el organizador del ensayo para comprobar posibles obligaciones de confidencialidad.
Los datos relacionados con pacientes que no aparecen en el artículo fueron generados durante ensayos clínicos y pueden estar sujetos a requisitos de confidencialidad.
Los datos que puedan compartirse serán entregados mediante un acuerdo de uso de datos.
Disponibilidad del código
Los análisis se realizaron utilizando software comercial:
SAS versión 9.4 (SAS Institute).
Referencias principales
El artículo incluye 40 referencias científicas.
Entre ellas se encuentran trabajos sobre:
- TEPT y sus tratamientos;
- psicoterapia y farmacoterapia;
- mecanismos serotoninérgicos de la MDMA;
- extinción y reconsolidación de recuerdos de miedo;
- oxitocina;
- conducta social;
- seguridad farmacológica de la MDMA;
- prolongación del intervalo QT;
- disociación;
- tratamiento del trauma.
Las referencias 39 y 40 corresponden específicamente a:
39. Bershad, A. K., Miller, M. A., Baggott, M. J. y de Wit, H. The effects of MDMA on socio-emotional processing: does MDMA differ from other stimulants? Journal of Psychopharmacology 30, 1248–1258 (2016).
40. Weathers, F. W. y colaboradores. The Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5): development and initial psychometric evaluation in military veterans. Psychological Assessment 30, 383–395 (2018).
Agradecimientos
Los autores agradecen a todos los participantes que fueron evaluados y participaron en este estudio.
También reconocen la supervisión de los investigadores principales de los centros de Israel y Canadá y agradecen a los coordinadores de los diferentes centros de investigación por su trabajo.
Los autores expresan un agradecimiento especial a S. Sadler, coordinadora del centro de Charleston, quien falleció antes de finalizar el estudio después de una década de trabajo en este y otros ensayos clínicos de MAPS.
Información editorial
El artículo fue:
- recibido: 5 de febrero de 2021;
- aceptado: 2 de abril de 2021;
- publicado en línea: 10 de mayo de 2021.
La publicación apareció en Nature Medicine, volumen 27, junio de 2021, páginas 1025–1033.
RESUMEN DE INFORMACIÓN PARA LA PRESENTACIÓN DE INVESTIGACIONES DE NATURE
Información de presentación de investigaciones
Título del artículo
Terapia asistida con MDMA para el TEPT grave: estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
DISEÑO DEL ESTUDIO
Características del diseño
Tipo de estudio: ensayo clínico.
Asignación: aleatorizada.
Naturaleza del estudio: intervención terapéutica.
Tipo de intervención: ensayo clínico de fase 3.
Enmascaramiento: doble ciego.
Grupo de comparación: placebo.
Número de centros: 15 centros de investigación.
El estudio fue diseñado para comparar la eficacia y seguridad de la terapia asistida con MDMA frente a placebo acompañado de terapia.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos:
- MDMA + terapia.
- Placebo + terapia.
La asignación se realizó en una proporción de 1:1.
TAMAÑO DE LA MUESTRA
El estudio inicialmente había previsto una muestra mayor.
Como consecuencia de la interrupción de determinadas actividades de investigación debido a la pandemia de COVID-19, el número final de participantes fue reducido.
La población aleatorizada estuvo constituida por 90 participantes.
De ellos:
- 46 fueron asignados al grupo MDMA.
- 44 fueron asignados al grupo placebo.
La población de intención de tratar modificada (mITT) coincidió con estos 90 participantes.
La población que completó el tratamiento estuvo formada por:
- 42 participantes en el grupo MDMA.
- 37 participantes en el grupo placebo.
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Los participantes presentaban trastorno de estrés postraumático (TEPT) grave.
Para poder participar debían cumplir los criterios diagnósticos establecidos por el DSM-5 y presentar:
- diagnóstico actual de TEPT;
- síntomas durante al menos seis meses;
- puntuación CAPS-5 de al menos 35.
El estudio incluyó participantes con diferentes antecedentes traumáticos y diversas características clínicas.
Entre ellas se encontraban:
- trauma infantil;
- depresión;
- disociación;
- antecedentes de trastornos por consumo de alcohol;
- antecedentes de trastornos por consumo de sustancias;
- antecedentes de tratamiento con ISRS.
RECLUTAMIENTO
Los participantes fueron reclutados mediante:
- publicidad;
- Internet;
- derivaciones de profesionales sanitarios;
- recomendaciones personales.
Después del contacto inicial se realizó una evaluación telefónica.
Los participantes potencialmente elegibles fueron posteriormente evaluados mediante entrevistas clínicas, exámenes médicos y pruebas de laboratorio.
INTERVENCIÓN
Los participantes realizaron primero tres sesiones preparatorias.
Cada sesión preparatoria duró aproximadamente 90 minutos.
Después se realizaron tres sesiones experimentales.
Cada sesión experimental tuvo una duración aproximada de 8 horas.
Las sesiones experimentales estaban separadas por aproximadamente cuatro semanas.
En cada sesión se administró MDMA o placebo.
Dosis
Durante la primera sesión:
80 mg + 40 mg
Durante la segunda y tercera sesiones:
120 mg + 60 mg
La segunda dosis se administraba aproximadamente entre 1,5 y 2,5 horas después de la primera.
La dosis suplementaria podía omitirse cuando existían problemas de tolerabilidad o cuando el participante no deseaba recibirla.
TERAPIA
Durante las sesiones experimentales se utilizó un enfoque de terapia dirigido hacia el interior.
Los terapeutas estaban capacitados específicamente para trabajar con el protocolo de terapia asistida con MDMA.
El enfoque estaba diseñado para permitir que los participantes exploraran su experiencia interna y procesaran material emocional difícil con el apoyo de los terapeutas.
Cada sesión experimental fue seguida por tres sesiones de integración de 90 minutos.
La primera sesión de integración tenía lugar la mañana siguiente a la sesión experimental.
Las siguientes sesiones se realizaban aproximadamente durante las tres o cuatro semanas posteriores.
MEDIDAS DE RESULTADO
Medida principal
La medida principal de eficacia fue el cambio en la puntuación total de gravedad de la:
Escala de TEPT Administrada por el Clínico para DSM-5 (CAPS-5).
La evaluación se realizó desde el inicio hasta aproximadamente 18 semanas.
La CAPS-5 evalúa diferentes grupos de síntomas relacionados con el TEPT.
La puntuación total puede oscilar entre 0 y 80 puntos.
En este estudio:
- 23–34 correspondía al rango de gravedad moderada.
- 35 o más correspondía al rango de TEPT grave.
MEDIDA SECUNDARIA
La medida secundaria principal fue el cambio en el deterioro funcional medido mediante la:
Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS).
La SDS evalúa el impacto de los síntomas sobre diferentes áreas del funcionamiento cotidiano.
MEDIDAS EXPLORATORIAS
También se utilizaron otras escalas para evaluar diferentes aspectos de la salud de los participantes.
Entre ellas:
BDI-II
Inventario de Depresión de Beck II
Utilizado para evaluar síntomas depresivos.
AUDIT
Alcohol Use Disorders Identification Test
Utilizado para evaluar problemas relacionados con el consumo de alcohol.
DUDIT
Drug Use Disorders Identification Test
Utilizado para evaluar problemas relacionados con el consumo de drogas.
ACE
Cuestionario de Experiencias Adversas en la Infancia
Utilizado para evaluar experiencias adversas durante la infancia.
SEGURIDAD
Los investigadores realizaron un seguimiento específico de:
- acontecimientos adversos;
- acontecimientos adversos graves;
- acontecimientos cardiovasculares;
- posible prolongación del intervalo QT;
- potencial de abuso;
- ideación suicida;
- conducta suicida;
- autolesiones.
La ideación y conducta suicida fueron evaluadas mediante la:
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
También se realizaron mediciones de:
- presión arterial;
- frecuencia cardíaca;
- temperatura corporal;
- electrocardiograma.
ENMASCARAMIENTO
El estudio fue diseñado como doble ciego.
Los participantes, los terapeutas, el personal de investigación y el patrocinador desconocían la asignación del tratamiento.
Las evaluaciones principales de eficacia fueron realizadas por evaluadores independientes y cegados.
Los participantes recibieron instrucciones de no revelar durante las evaluaciones qué tratamiento creían haber recibido.
Sin embargo, los autores reconocieron que mantener el cegamiento constituía una dificultad debido a los efectos subjetivos de la MDMA.
ALEATORIZACIÓN
Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de:
1:1
a MDMA o placebo.
La aleatorización fue estratificada por centro de investigación.
Se utilizó un sistema centralizado de aleatorización basado en Internet.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis principal utilizó un:
Modelo de medidas repetidas de efectos mixtos (MMRM).
El modelo tuvo en cuenta:
- tratamiento;
- puntuación CAPS-5 inicial;
- subtipo disociativo;
- centro de investigación.
El participante fue considerado como efecto aleatorio.
El análisis principal se realizó sobre la población de intención de tratar modificada.
También se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar el impacto de los datos faltantes y de determinadas desviaciones del protocolo.
SUPERVISIÓN
Un comité independiente de monitorización de datos supervisó los acontecimientos relacionados con la seguridad.
El comité realizó también un análisis intermedio para evaluar si el tamaño de muestra previsto continuaba siendo suficiente.
El comité recomendó no incorporar participantes adicionales.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS
Los datos utilizados para respaldar los resultados del estudio están disponibles a través del patrocinador.
Sin embargo, no están disponibles públicamente, debido a restricciones relacionadas con las licencias y la confidencialidad de los participantes.
Los investigadores pueden solicitar los datos a los autores, sujetos a revisión y aprobación del patrocinador.
Los datos que puedan compartirse se proporcionarían mediante un acuerdo de uso de datos.
CÓDIGO Y SOFTWARE
Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando:
SAS versión 9.4
desarrollado por SAS Institute.
DECLARACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
Este ensayo fue diseñado para determinar si la terapia asistida con MDMA, administrada junto con psicoterapia estructurada, podía producir una reducción de los síntomas del TEPT grave superior a la obtenida mediante terapia acompañada de placebo.
El diseño incluyó:
preparación → sesiones experimentales → integración → evaluación independiente.
La eficacia se determinó principalmente mediante el cambio en la gravedad del TEPT medida con CAPS-5.
La seguridad fue evaluada durante todo el estudio mediante vigilancia clínica, mediciones fisiológicas y escalas específicas para suicidabilidad.
El estudio fue realizado como un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
Jennifer M Mitchell . (Estudio compartido por la Dra. Claudia Zapata Ángel. Psiquiatra).
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